Osteonecrosi dei mascellari da farmaci: La gestione multidisciplinare

Introduzione

L’osteonecrosi dei mascellari associata a farmaci (MRONJ, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw) rappresenta oggi una delle complicanze più temute delle terapie antiriassorbitive e anti-angiogenetiche. Si manifesta come necrosi ossea persistente della mandibola o del mascellare superiore, spesso in seguito a estrazioni dentarie o a traumi cronici da protesi, ma talora anche spontaneamente.
A quasi vent’anni dalla sua descrizione, la MRONJ è divenuta un paradigma di farmacovigilanza e di collaborazione interdisciplinare: il dialogo tra oncologi, odontoiatri e chirurghi maxillo-facciali ha trasformato una condizione inizialmente misteriosa in una patologia prevenibile e oggi, in larga parte, gestibile.
Il fenomeno, inizialmente osservato in pazienti oncologici trattati con bifosfonati, si è poi esteso a farmaci più recenti come il denosumab e ad alcuni agenti anti-VEGF. Le sue implicazioni non sono soltanto cliniche: la MRONJ ha ridefinito l’interfaccia tra medicina specialistica e odontoiatria, ponendo l’accento sulla necessità di un approccio coordinato, preventivo e documentato.
Questo articolo propone una sintesi aggiornata della letteratura internazionale e dell’esperienza italiana — dal lavoro pionieristico di Robert Marx (2003) (1) alle più recenti linee guida AAOMS 2022(2) e al Position Paper SIOCMF-SIPMO 2024(3) — per offrire ai clinici una guida pratica e scientificamente solida alla comprensione e alla gestione della MRONJ.

1. dalle prime segnalazioni alla consapevolezza clinica

La MRONJ fu riconosciuta come entità autonoma nel 2003, quando Marx segnalò al Journal of Oral and Maxillofacial Surgery una serie di casi di necrosi mandibolare in pazienti oncologici trattati con pamidronato (Aredia) e zoledronato (Zometa)(1). La lettera suscitò un acceso dibattito sulla sicurezza dei bifosfonati, fino ad allora ritenuti sicuri.
Negli Stati Uniti, la Dear Doctor Letter inviata da Novartis nel 2004 avvisava del rischio di necrosi ossea; in Europa la comunicazione arrivò solo l’anno successivo, e in Italia in modo disomogeneo(4). Intanto, l’ematologo Brian Durie della Myeloma Foundation pubblicò sul New England Journal of Medicine un’analisi che stimava un rischio di osteonecrosi del 5-10% dopo 36 mesi di trattamento con bifosfonati(5).
In Italia, gruppi come quelli di Vescovi (Parma), Fusco (Alessandria) e Ficarra (Firenze) furono tra i primi a documentare casi e proporre protocolli diagnostici e terapeutici(6,7). La redazione del Position Paper SIOCMF-SIPMO(3) consolidò un approccio nazionale basato su diagnosi precoce e prevenzione interdisciplinare.

2. Epidemiologia e fattori di rischio

Gli studi iniziali sottostimavano l’incidenza della MRONJ, spesso per la breve durata dei trial e criteri diagnostici restrittivi. Analisi successive hanno mostrato un rischio del 5-10% nei pazienti oncologici in terapia endovenosa prolungata e <1% nei soggetti osteoporotici in trattamento orale(9). In pazienti con tumore a cellule giganti trattati con denosumab, l’incidenza può raggiungere il 10%(10).

I fattori di rischio si distinguono in sistemici (durata della terapia, tipo di farmaco, corticosteroidi, diabete, fumo) e locali (estrazioni dentarie, parodontopatie, protesi incongrue). L’interazione di più elementi aumenta il rischio cumulativo individuale(11).

Legenda sintetica del rischio

3. farmaci e meccanismi fisiopatologici

Bifosfonati – Analoghi del pirofosfato, si legano all’idrossiapatite e inibiscono l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo. I composti contenenti azoto (pamidronato, alendronato, zoledronato) sono i più potenti e più associati alla MRONJ(11,12).

Denosumab – Anticorpo monoclonale diretto contro RANK-L, impedisce la formazione e l’attività degli osteoclasti. A differenza dei bifosfonati, non si deposita nell’osso e il suo effetto termina rapidamente dopo la sospensione, con possibile “rebound” del turnover osseo(13).

Ipotesi fisiopatologiche – Le principali teorie includono:

1. soppressione del rimodellamento osseo;
2. infezione cronica da Actinomyces(14);
3. inibizione angiogenetica(15);
4. tossicità diretta sui tessuti molli e risposta immunitaria alterata(16).

4. Diagnosi e classificazione

Il criterio diagnostico originario dell’AAOMS (osso esposto > 8 settimane) si è rivelato limitante. Il Position Paper italiano(3) riconosce anche le forme non esposte, basate su dolore, fistole o alterazioni radiologiche senza esposizione ossea.

La TC è oggi lo strumento di riferimento per la valutazione dell’estensione e la pianificazione chirurgica(17)

5. Prevenzione odontoiatrica

La prevenzione resta la strategia più efficace. L’esame odontoiatrico dovrebbe precedere ogni terapia antiriassorbitiva, con bonifica dei focolai e pianificazione personalizzata(18).

6.Terapia della MRONJ conclamata

La filosofia terapeutica è passata da un approccio attendista a uno più proattivo e chirurgico.

Terapia medica e adiuvante: antibiotici mirati (amoxicillina + ac. clavulanico ± metronidazolo) per controllare l’infezione(18); ozonoterapia e fotobiomodulazione per ridurre l’infiammazione e stimolare la guarigione(19).

Terapia chirurgica: oggi considerata gold standard, soprattutto negli stadi iniziali. L’intervento prevede la rimozione completa dell’osso necrotico con chiusura mucosa primaria. Tecniche come piezochirurgia, laser Er:YAG e chirurgia guidata da fluorescenza consentono resezioni più precise e conservative (20–22). Secondo Bedogni et al (3), i tassi di guarigione mucosa superano il 90 %.

7. Discussione critica

L’evoluzione della MRONJ rappresenta una lezione di metodo clinico: l’osservazione dei casi, la sinergia interdisciplinare e la partecipazione dei pazienti hanno sostituito l’approccio dogmatico.

Oggi la stratificazione del rischio, l’imaging precoce e la chirurgia guidata permettono di ottenere guarigioni complete in una patologia un tempo temuta.

Le prospettive future riguardano la ricerca traslazionale: marcatori precoci, genetica individuale e nuovi farmaci osteomodulatori a emivita breve. L’obiettivo resta duplice: prevenire la malattia e preservare la qualità di vita del paziente(23,24).

• • La MRONJ è una complicanza farmacologica prevenibile e oggi ampiamente gestibile.
  • Il rischio aumenta con la durata e il tipo di terapia antiriassorbitiva.
  • La diagnosi precoce richiede integrazione clinica e radiologica.
  • La chirurgia mirata, supportata da tecnologie moderne, offre tassi di guarigione > 90%.
  • La collaborazione interdisciplinare è la vera “terapia” preventiva.